Utilitatea metadonei în tratarea durerii cronice

Dr. Pop Rodica Sorina, medic primar medicină de familie, medic specialist geriatrie-gerontologie, competenţă în îngrijiri paliative, CMI Cluj-Napoca şi Secţia de îngrijiri paliative a Spitalului Municipal Câmpia Turzii, România

Adresa pentru corespondenţă: e-mail: drsorinapop@yahoo.com

Rezumat 

Metadona este un opioid puternic cu triplu mecanism de acţiune: agonist pe receptorii miu (analgezie de tip central), antagonist pe receptorii N-metil-D-aspartat inhibând transmiterea  durerii şi inhibitor a recaptării serotoninei.

Metadona administrată oral se absoarbe rapid şi complet din intestin având biodisponibilitate mare. Timpul de înjumătăţire plasmatică este lung şi are tendinţa de acumulare în ţesuturi  ceea ce face ca acţiunea ei antialgică să fie de durată dar cu apariţia efectelor adverse. Iniţierea tratamentului cu metadonă se face prin încărcare lentă folosind tablete de 2,5 mg la 6 ore iar după o săptămână se spaţiază doza la 12 ore, iar pentru puseul dureros se foloseşte paracetamol 1000mg/doză. După fixarea dozei zilnice eficiente, se poate recomanda doza de puseu reprezentând 1/8 din doza zilnică.

Pacientul trebuie monitorizat cu  privire la cardiotoxicitatea metadonei. Nu trebuie neglijate celelalte medicamente din planul de tratament care  pot influenţa metabolizarea metadonei la nivelul citocromului P450.

Cuvinte cheie: metadonă, durerea cronică, iniţiere, conversie, efecte adverse

Introducere

Metadona a fost descoperită în 1938 de Max Bockmuhl şi Gustav Ehart care pornind de la petitidină au dorit să obţină un opioid diferit de morfină ca alternativă la opioidele a căror prescripţie aveau o reputaţie proastă în Germania nazistă. Pe de altă parte, descoperirea unui nou opioid s-a impus ca o necesitate de a suplini lipsa opiumului a cărui aprovizionare a fost întreruptă de ofensiva aliată. Este cunoscută sub diferite nume comerciale (Symoron, Dolophyne, Amidone, Methadose, Physeptone, Heptadone şi multe alte nume) este un opioid sintetic utilizat în practica medicală ca analgezic puternic în durerile cronice de intensitate mare dar şi pentru tratamentul dependenţei de opioide.

Foto 1 – Structura chimică a metadonei

                                                                

Căile de conducere şi mediatorii implicaţi în producerea durerii

– Căile de conducere a durerii
Durerea cronică este cauzată de stimularea receptorilor periferici numiţi nociceptori la nivelul cărora se petrec două fenomeme: pe de o parte orice energie (stimulare) chimică, termică sau mecanică se transformă în impuls nervos electrochimic iar pe de altă parte transmiterea impulsului ca şi informaţie codată electrochimic spre structurile sistemului nervos central unde semnalul este interpretat ca şi durere (1).

Calea de conducere a durerii are trei neuroni. Primul neuron aflat în ganglionul spinal de pe rădăcina posterioară face sinapsă la nivelul cornului medular posterior; al doilea neuron face sinapsă la nivelul talamusului iar al treilea neuron proiectează pe cortex la nivelul homuncusului (localizarea durerii), în lobul frontal (compararea cu experienţele dureroase trăite anterior) şi în sistemul limbic (capătă caracterul afectiv asociat durerii).

– Mediatorii implicaţi în transmiterea durerii
În cornul medular posterior nervii senzoriali aferenţi fac sinapsă cu fibrele tractului spinotalamic ascendent implicând o varietate de neurotransmiţători inclusiv substanţa P şi glutamat.

Tabelul 1 – Mediatorii chimici implicaţi în producerea durerii (1)

Substanţa Sursa Enzima mediator Potenţa în producerea durerii
Histamina Mastocite +
Potasiu Celula distrusă ++
Bradichinina Clivarea proteinelor plasmatice Kalikreina +++
Prostaglandine Acidul arahidonic eliberat din celula distrusă Cyclooxigenază +/-
Leucotriene Acidul arahidonic eliberat din celula distrusă Lipooxigenază +/-
Substanţa P Fibrele aferente +/-

Glutamatul este un neurotransmiţător care acţionează pe receptorii NMDA care la rândul lor pot facilita sau perpetua senzaţia dureroasă prin stimularea celulelor din cornul medular posterior.

Receptorii opioizi prin legarea endorfinelor sau a substanţelor opioide de provenienţă exogenă reduc sau blochează eliberarea neurotransmiţătorilor reducând sau înlăturând senzaţia de durere. Aceşti receptori specifici sunt de tip miu, delta, kapa şi epsilon.

Receptorii miu sunt localizaţi în ariile de modulare a durerii de la nivelul sistemului nervos central şi induc analgezia centrală dar şi depresia respiratorie (2).

Alţi receptori implicaţi în modularea căilor durerii sunt pe lângă receptorii opioizi cu toate subtipurile, receptorii adrenergici, serotoninergici, colinergici şi cei GABA-ergici.

Medicamentele folosite în analgezie au diferite mecanisme de acţiune prin care sunt fie agoniste pe un anumit tip de receptor şi prin aceasta îl stimulează sau antagoniste şi în acest caz îi blocheză activitatea. Unele pot să aibă un mecanism complex de acţiune aşa cum este metadona, un medicament care pare uitat sau marginalizat datorita unor efecte adverse deloc de neglijat dar care uneori ne va ajuta mult în controlul durerii la anumite cazuri de dureri greu tratabile. Bineînţeles este necesară o actualizare a modalităţii de administrare şi un anumit protocol de urmărire a pacienţilor.

Metadona: farmacocinetică, mecanism de acţiune, echivalenţe terapeutice

– Farmacocinetica metadonei
Metadona este o substanţă cristalină de culoare albă, fără miros, cu gust amar, foarte solubilă în apă, isopropranolol şi în cloroform şi insolubilă în eter şi în glicerină. Se găseşte sub formă de tablete, suspensie orală, ca soluţie racemică sau fiole pentru administrare parenterală.

Metadona administrată oral se absoarbe rapid şi complet din intestin. După 30 de minute de la administrare se deceleaza substanţa medicamentoasă în sânge dar vârful concentraţiei plasmatice se atinge între 2,5-3 ore. Momentul administrării dozei de medicament faţă de alimentaţie nu influenţează în nici un fel biodisponibilitatea acestuia. Totuşi un mediu alcalin duce la o creştere a absorbţiei, lucru dovedit de utilizarea omeprazolului în combinaţie cu metadona. Dacă administrăm metadona pe cale rectală (microclisme sau supozitoare) absorbţia şi biodisponibilitatea ei este asemănătoare cu a morfinei (3).

Inactivarea la primul pasaj hepatic este puţin importantă. Biodisponibilitatea este de 92% (36-100% după FDA) ceea ce explică potenţa superioară în condiţiile administrării orale dar variaţiile disponibilităţii sunt însă foarte mari. Concentratia plasmatică terapeutică a metadonei este în jurul a 100-400 micrograme/l iar concentraţia plasmatică toxică în jur de 1000-2000 micrograme/l (3).

Metadona este un medicament lipofil şi se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 90%. Ea tinde  să se acumuleze în ţesuturi şi mai ales în ţesutul adipos. Se secretă prin salivă, laptele matern, lichidul amniotic şi  traversează placenta (3).

Metabolizarea metadonei se face prin N-demetilare la nivelul citocromului P450 într-un metabolit inactiv care se elimină în special prin bilă şi scaun, mai puţin pe cale renală (3).

Timpul de înjumătăţire plasmatic este lung, în medie 35 de ore cu variaţii mari individuale (8-59 ore). Acumularea în ţesuturi ca şi epurarea lentă face pe de o parte ca durata efectului analgetic să fie crescută chiar la concentraţie plasmatică scăzută dar explică şi apariţia efectelor adverse într-o proporţie semnificativă datorită capacităţii ei de acumulare. Excreţia metadonei se face în principal prin fecale şi o cantitate nesemnificativă pe cale renală ceea ce o face utilă la pacienţii cu durere cronică dar care au funcţia renală afectată (3).

– Mecanismele de acţiune ale metadonei
Mecanismul de acţiune al metadonei este complex şi format din trei componente:
– agonist pe receptorii miu, determinând analgezie de tip central;
– antagonist pe receptorii N-metil-D-aspartat (receptorii durerii pe care îi blochează) şi inhibă astfel transmiterea impulsului dureros;
– de inhibare a recaptării serotoninei si noradrenalinei.

Prin acest mecanism complex se explică acţiunea terapeutică eficientă pe diferite tipuri de durere chiar şi în durerea neuropată, de multe ori nefiind nevoie asocierea unui coanalgetic.

Metadona are efect antialgic central egal cu cel al morfinei şi acţiune sedativă slabă. Produce somn numai în cazul în care insomnia îndelundată este provocată de durere. Este un avantaj şi faptul că raportul dintre puterea analgetică şi deprimarea respiratorie este mai mare decât la morfină.

– Echianalgezia dozelor diferitelor preparate opioide
Dozele echianalgetice ale opioidelor prezentate (tabelul 2) sunt orientative, fiecare medicament va fi titrat în funcţie de starea pacientului, efectele lui secundare şi ceilalţi factori clinici (4).

Metadona este contraindicată sau trebuie administrată cu precauţie pacienţilor slăbiţi, în vârstă sau cu confuzie deoarece creşte riscul de toxicitate deoarece poate provoca toxicitate cumulativă datorită timpului lung de înjumătăţire, aceasta necesitând reducerea dozelor sau rărirea frecvenţei de administrare (4).

Nu se menţionează vârsta la care administrarea metadonei ar aduce riscuri suplimentare, de aceea fiecare caz clinic trebuie gândit holistic şi vom recurge la metadonă dacă pacientul nu mai răspunde la morfină sau pacientul prezintă durere neuropată greu de tratat ori dacă au apărut efecte adverse greu de corectat (constipaţie). În toate cazurile pacientul trebuie urmărit cu privinţă la apariţia fenomenelor de supradozare.

În cazul copiilor cu durere cronică de cauză oncologică, se poate utiliza metadona doar ca opioid de linia a II-a sau a III-a, având potential analgetic ridicat. Folosită în practica pediatrică s-a observat că este  uneori de 10 ori mai puternică decât morfina deşi tabelele de echivalenţă arată de obicei o rată de 1:1 sau 1:2. Răspunsul idiosincrazic individualizat impune prudenţă în utilizare, deoarece absorbţia şi excreţia sunt variabile de la un pacient  la altul, motiv pentru care necesită precauţie atât la iniţierea tratamentului cât şi la mărirea dozelor (5).

Tabelul 2 – Dozele echianalgetice ale opiodelor (4)

Medicament Parenteral Oral
Morfina 10 mg 30 mg
Codeina 120 mg 240 mg
Buprenorfina 0,3mg 0,4 mg sl
Diamorfina 4-5 mg 20 mg
Hidromorfon 1,5 mg 7,5 mg
Metadona 10 mg 20 mg
Nalbufina 10 mg
Oxicodona 30 mg
Pentazocina 60 mg 180 mg
Petidina 75 mg 300 mg
Tramadol 80 mg 120 mg

Noţiuni practice privind prescrierea metadonei

 – Iniţierea  tratamentului cu metadonă
În faza de iniţiere a tratamentului se administrează pe cale orală o doză de 2,5mg din 6 în 6 ore. Deoarece nivelul plasmatic constant se atinge într-o săptămână, menţinem doza de iniţiere şi dacă apar pusee dureroase le controlăm prin administrarea unei doze de 1g (2 tablete a 500mg) de paracetamol p.o. După o săptămână, dacă durerea se consideră controlată (VAS sub 3) se menţine doza zilnică administrată dar spaţiată la 12 ore. Tot la acest moment fixăm şi doza de metadonă necesară pentru un eventual puseu dureros şi care în cazul metadonei este de 1/8 din doza zilnică (6).

Dacă după 3 zile de la iniţierea tratamentului cu metadonă, durerea nu este controlată se creşte doza dar cu mărirea intervalului între administrări.

Creşterea dozei se face la 5mg de metadonă administrată la 8 ore (de trei ori pe zi) iar pentru puseul dureros se utilizează paracetamol în doza de 1 g pe administrare. La sfârşitul primei săptămâni, dacă rezultatul obţinut este satisfăcător şi durerea este controlată, se continuă schema terapeutică cu această doză zilnică şi se fixează doza pentru puseul dureros ca fiind 1/8 din doza zilnică utilă (6).

În situaţia în care la evaluarea efectuată în ziua 7 durerea nu este controlată se creşte doza zilnică cu 25-30% şi se administrează la 12 ore iar doza necesară pentru puseul dureros se fixează la 1/8 din doza zilnică. Această doză de puseu dureros poate fi administrată de maximum 3-4 ori în 24 de ore. În general, dacă pacientul necesită mai mult de 2 doze suplimentare în decurs de 24 de ore înseamnă că se impune o creştere a dozei zilnice.

– Conversia unui pacient de pe morfină pe metadonă
Există multe alte situaţii în care pacientul foloseşte în tratament un alt opioid slab sau puternic şi din anumite motive dorim trecerea lui pe metadonă. Strategia de bază care stă la baza conversiei de pe morfină pe metadonă este:

STOP – INIŢIAZĂ 

(ceea ce înseamnă că se opreşte total morfina şi se calculează doza echivalentă de metadonă)

Echivalenţa dozelor dintre metadonă şi morfină administrată oral se apreciază folosind un tabel de lucru (tabelul 3) (6).

Tabelul 3 – Echivalenţa dintre morfină şi metadonă (preparate orale) (6)                                         MORFINA ORALĂ :  METADONA ORALĂ
                                        4:1     < 90MG MORFINĂ ZILNIC
8:1     90 – 300MG MORFINĂ ZILNIC
12:1     300 – 1000MG MORFINĂ ZILNIC
20:1     > 1000MG MORFINĂ ZILNIC

Doza astfel obţinută se împarte la 3 pentru a obţine cantitatea de metadonă care trebuie administrată la fiecare 8 ore. Se calculează doza pentru puseul dureros ca fiind 1/8 din doza zilnică pe care am calculat-o şi se recomandă ca aceasta să fie administrată la cel puţin 3 ore faţă de administrarea primei doze. Concentraţia plasmatică este stabilă după minim 5 zile de administrare ceea ce impune o evaluare a pacientului la acest moment. Evaluarea va încerca să ia în considerare o cantitate medie care a fost necesară în ultimele 2 zile (respectiv în ziua 4 si 5), şi printr-un calcul matematic se calculează suma dozelor administrate care se împarte la 4 pentru a afla doza necesară la 12 ore. Cu această doză se va continua tratamentul începând din ziua 6. La această noua doză zilnică se va calcula doza necesară puseului dureros.

Atenţie: tabelul de mai sus se referă la dozele de morfină administrată pe cale orală, iar în situaţia în care pacientul foloseşte morfina pe cale parenterală (subcutanat sau intramuscular) trebuie să ştim că echivalenţa între cele două căi de administrare este de 2:1.

Morfina orală : Morfina parenterală = 2:1

 

– Conversia   unui pacient de pe metadonă pe morfină
În cazul în care un pacient este în tratament cu metadonă şi datorită anumitor motive nu mai poate folosi calea orală este necesară conversia lui pe morfină injectabil. Doza de metadonă folosită se înmulţeşte cu 1,5 pentru a afla doza de morfină orală necesară (6). Dar pentru că noi dorim conversia pe calea parenterală, trebuie să împărţim doza de morfină orală la 2. Astfel cantitatea de morfină se distribuie în 6 doze care se administrează subcutanat intermitent pe fluturaş.

Efectele adverse ale metadonei

– Efectele adverse similare cu a altor opioide
Efectele secundare ale metadonei sunt similare cu ale morfinei (greţuri, vărsături, halucinaţii, xerostomie, constipaţie, prurit, transpiraţia, mioclonii, depresia respiratorie). Combaterea acestora este similară.Unele dintre acestea sunt tranzitorii şi dispar după câteva zile de la iniţierea tratamentului, altele sunt permanente şi necesita acţiune medicamentoasă asociată opioidului.

-Cardiotoxicitatea metadonei
Un efect advers reunoscut de mulţi cercetători şi care a dus la căderea metadonei în dizgraţie este cel de toxicitate cardiacă mai precis este vorba de prelungirea intervalului QT şi torsada vârfurilor. Torsada vârfurilor are ca şi cauză frecvenţa sindroamele de QT prelungit şi se caracterizează prin fusuri de 6-10 complexe QRS lărgite care se succed cu sau fără intervale libere. Constituie o tahicardie ventriculară polimorfă, la limita flutterului ventricular.  Complexele QRS îşi schimbă polaritatea, părând a se roti în jurul liniei izoelectrice care a dus la denumirea de torsada varfurilor.

Mecanismul prin care se produc aceste efecte nedorite este neclar. Ehret şi asociaţii arată că sunt mulţi alţi factori care asociaţi cu metadona ar putea provoca acest efect advers, cum ar fi: QT prelungit constituţional, folosirea inhibitorilor de citocrom P450 în asociere cu metadona, scăderea concentraţiei de potasiu din plasmă sau o funcţie hepatică alterată (7).

Este necesară monitorizarea atentă a acestor pacienţi: dozarea potasemiei, magnezemiei mai ales la cei care folosesc şi tratament diuretic, urmărirea modificărilor ECG la pacienţii cu afecţiuni cardiace (tabelul 4). Studii in vitro şi in vivo au demonstrat că metadona inhibă canalele de potasiu la nivelul celulei cardiace şi prelungeşte intervalul QT (8,9).

Măsurarea segmentului QT se face de la începutul undei Q până la terminarea undei T. Valorile normale ale intervalului QT sunt de 0,332-0,420 secunde la bărbaţi şi 0,334-0,432 secunde la femei. Valorile peste 0,440 secunde sunt considerate crescute. În mod obişnuit intervalul QT se corectează pentru frecvenţa cardiacă folosind formula Bazett:

Qtc=QTmăsurat/radical RR (exprimat în secunde)

În timpul tratamentului cu metadonă s-au observat cazuri de QT prelungit şi torsada vârfurilor, apărute în special la doze mari de peste 60 mg/zi (10,11). Susan Jeffrey a publicat în septembrie 2008 un studiu care a arătat o slabă corelaţie între dozajul metadonei primite pentru durerea cronică şi nivelul seric rezultat. La doze zilnice cuprinse între 40mg şi 600mg, nivelul concentraţiei serice a fost între 60ng/ml şi 2580ng/ml (12). Concluzia cercetătorilor a fost că decesele pacienţilor care aveau titruri plasmatice crescute de metadonă nu s-au datorat unor supradoze din acest medicament ci probabil asocierii dintre metadonă şi alte medicamente fiind vorba de polipragmazie sau asocierea altor boli concomitente sau stări ale pacienţilor care au favorizat apariţia tulburărilor de conducere (12). De menţionat, că în general pentru controlul durerii, dozele folosite nu au fost foarte mari pe când în tratamentul addicţiei se folosesc doze mai mari de metadonă (12). Dacă se asociază în tratamentul durerii alte medicamente care inhibă citocromul P 450 şi care astfel indirect duce la creşterea concentraţiei plasmatice de metadonă putem avea situaţii de prelungire a intervalului QT.

                    Tabelul 4 – Pacienţii cu risc pentru sindrom QT prelungit

pacienţii vârsnici peste 65 de ani
pacienţii cu afecţiuni cardiace
pacienţii cu diabet zaharat tip II cu antidiabetice orale
pacienţii cu hipokaliemie
pacienţii cu hipomagneziemie
pacienţii care au prezentat sincope în antecedente

Având în vedere cele enunţate, cred că este necesară întocmirea unui ghid practic care să vină în ajutorul medicului practician iar acesta la rândul lui să aibă o siguranţă privind prescrierea unui medicament care poate fi şi foarte bun (mechanism de acţiune complex) şi foarte rău (efecte adverse posibile).

– Interacţiunile medicamentoase ale metadonei
Administrarea metadonei împreună cu medicamentele anti-retrovirale duce la scăderea cleareace-ul acesteia şi creşte nivelul concentraţiei plasmatice putând apărea efecte toxice, ceea ce impune revizuirea şi reducerea dozei.

Întrucât metabolizarea metadonei se face prin demetilare la nivelul citocromului P450 în metaboliţi inactivi datorită mai multor enzime dintre care cea mai importantă este enzima CYP3A4, medicamentele care acţionează la acest nivel prin inhibare respectiv stimularea acestuia, vor duce la modificarea în plus sau în minus a concentraţiei plasmatice a metadonei şi deci la obţinerea unui efect modificat faţă de cel aşteptat de noi.

Medicamentele care determină inducţie enzimatică prin creşterea activităţii citocromului P450 (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital şi dexametasona) duc la scăderea titrului de metadonă astfel încât scad efectele determinate de aceasta.

Dacă metadona se asociază în schema terapeutică cu medicamente inhibitoare ale activităţii citocromului P540, creşte nivelul plasmatic al opioidului astfel încât efectele opioide sunt mai exprimate existând riscul de toxicitate.

Precauţii trebuie luate la asocierea metadonei cu agenţi terapeutici antiaritmici care cresc riscul sindromul de OT prelungit. Acelaşi risc de sindrom QT prelungit îl au şi unele antibiotice (eritromicina, azitromicina, chinolonele), antimicotice (fluconazolul, ketoconazolul), antidepresivele triciclice, inhibitorii sistemului de recaptare a serotoninei (sertralina, fluoxetina), fenotiazine, antihistaminice (astemizol, terfenadina), antiaritmice (chinidina, procainamida, amiodarona, sotalolul), cisaprida etc. Se impune evaluarea pacientului privitor la totalitatea comorbidităţilor sale şi întocmirea planului terapeutic evitând asocierea medicamentelor cu risc de toxicitate.

Reglementările legislative privind utilizarea metadonei în România

Metadona se găseşte în România sub formă de tablete de 2,5 mg iar prescrierea acestui medicament se face de către medicul psihiatru pentru a vindeca addicţia de opioide şi de către medicul oncolog pentru tratamentul durerii cronice în afecţiunile oncologice. O mare parte din pacienţii cu afecţiuni oncologice aflaţi în îngrijire paliativă rămân în grija medicului de familie care se va confrunta cu tratamentul durerii cronice. El are dreptul şi obligaţia de a aduce alinare pacienţilor iar varianta ieftină dar şi eficientă în unele cazuri ar putea fi metadona, dar cu precauţiile de care am vorbit în materialul prezentat. Prescrierea medicamentului se supune Legii nr. 339 din 29 noiembrie 2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope şi Hotărârii nr. 1915 din 22 decembrie 2006 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.339/2005.

Conform acestei legi, orice medic cu autorizaţie de liberă practică poate prescrie medicaţie opioidă (art.26), acesta fiind responsabil în totalitate de aprecierea necesităţii acestui medicament (art.32). Formularele prescripţiilor medicale pentru opioide deci şi pentru metadonă sunt de culoare galbenă (art.33) şi au patru exemplare. O prescripţie poate cuprinde cel mult 3 preparate, inclusiv acelaşi medicament în maximum 3 forme farmaceutice diferite, şi numai cantitatea de preparate necesare tratamentului pentru 30 de zile. Cantitatea totală de preparate poate fi eliberată fracţionat, la solicitarea pacientului. (art.37). Din experienţa mea clinică, sugerez că este mai bine eliberarea fracţionată pe 10 maxim 15 zile a metadonei, datorită faptului că starea pacientului aflat în îngrijire paliativă se modifică privitor la durere sau la apariţia efectelor adverse fiind necesară reevaluarea planului de tratament.

Concluzii

Metadona este un medicament foarte bun în tratamentul durerii cronice, cu mecanism complex de acţiune care poate să ne ajute în multe cazuri clinice dificile. Tot ce ne trebuie este cunoaşterea lui în amănunt şi monitorizarea atentă a pacientului, iar el ne devine aliat în lupta cu durerea cronică. În ultima perioada medicii (atât oncologii cât şi medicii de familie) par să fi uitat de el, de aceea am considerat util să ne amintim şi să-l folosim cu discernământ atunci când situaţia clinică o impune.

Bibliografie
1. Fields HL. Pain. New York: McGraw-Hill;1987.p.13-28,32.
2. DiFazio CA. Pharmacology of narcotic analgesic. Clin J Pain 5 (suppl 1) 1989; S5-S7.
3. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale volumul II. Bucureşti: Editura Medicală; 1989. p.932-934.
4. Woodruff R. Durerea în cancer. Bucureşti: Editura Phoenix; 2002. p.37.
5. Baghiu MD, Neghirlă A, Horvath A. Îngrijiri paliative la copil. Târgu-Mureş: Editura University Press; 2004. p.97.
6. Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, Polastri D, StavrakisA, De Conno F. Switching from morphine to oral methadone in treating cancer pain: what is equianalgesic dose ratio? J Clin Oncol 1998;16:3216-21.
7. Ehert GB, Voide C, Gex-Fabry M et al. Drug-induced long Qtsyndrom in injection drug users receiving methadone: high frecvency in hospitalized patients and risk factors. Arch Intern Med 2006;166:1280-7.
8. Crettol S, Deglon JJ, Besson J et al. Methadone enantiomer plasma levels, CYP2B6, CYP2C19, and CYP2C9 genotzpes, andresponse to treatament. Clin Pharmacol Ther 2005; 78:593-604.
9. Eap CB, Crettol S, Rougier JS et al. Stereoselective block of hERG channel by (S)-methadone and QT interval prolongation in CYP2B6 slow metabolizers. Clin Pharmacol Ther 2007;81:719-28.
10. Justo D, Gal-Oy A, Paran Y et al. Methadone-associated torsades de points (polymorphic ventricular tachycardia) in opioid-depedent patients. Addiction 2006;101:1333-8.
11. Kranty MJ, Lewkowiez L, Hays H et al. Torsade de pointes associated with very-high-dose methadone. J Ann Intern Med 2002;137:501-4.
12. Jeffrey S. Methadone Dosage Correlate Poorly with Serum Levels. American Academy of Pain Management 19-th Annual Clinical Meeting.
13. Moşoiu D. Prescrierea şi utilizarea opioidelor în managementul durerii. Braşov:Editura Lux Libris;2007.p.25.

Conflict de interese: nu există
Primit: 17 noiembrie  2013
Acceptat: 6 ianuarie 2014